Эффективность коррекции нарушений углеводного и липидного обмена у лиц с высокими факторами риска

Введение
Рост числа больных с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) в последние годы представляет собой серьезную проблему здравоохранения и общества. Международные и национальные рекомендации по предупреждению сахарного диабета 2 типа ставят целью решение проблемы снижения влияния всех факторов риска [1,2,10,14].
СД 2 типа характеризуется асимптомным течением с развитием различных осложнений, приводящих к инвалидности и к увеличению частоты ранней смертности. При СД 2 типа в момент установления диагноза у 80% больных имеет место ожирение, у 80% – гиперинсулинемия натощак, у 50% – эссенциальная гипертензия, у 50% – дислипидемия, у 15% – нейропатия, у 5% – диабетическая нейропатия [2,7,9]. Лечение поздних осложнений при неблагоприятном течении СД 2 типа требует больших экономических затрат. Доказано, что у больных СД 2 типа более низкое качество жизни и сниженная социальная активность.
У большинства больных СД 2 типа протекает скрытно и выявляется случайно [3]. Считается, что длительность СД 2 типа к моменту установления диагноза составляет около 10 лет. Проведенное в США третье национальное исследование здоровья и питания (NHАNES III) выявило высокий уровень распространенности не диагностированного СД 2 типа.
Основной причиной увеличения частоты диабета является возросшая распространенность избыточной массы тела и ожирения. Распространенность ожирения и связанных с ним метаболических нарушений и заболеваний в последние годы достигли эпидемических размеров [7]. По данным выборочных исследований российских ученых около 25 % трудоспособного населения имеют ожирение. По статистике ВОЗ около 30% взрослых имеют ту или иную степень ожирения [10].
Ожирение сопровождается развитием артериальной гипертензии, дислипидемии, ишемической болезни сердца, болезней желудочно–кишечного тракта, опорно–двигательного аппарата. К настоящему времени накоплена обширная информация о каузальной связи между ожирением и таким заболеванием как сахарный диабет. Проспективные исследования у мужчин и женщин доказали взаимосвязь ожирения и сахарного диабета 2 типа. Почти 90% больных СД 2 типа имеют ожирение, которое признано важнейшим модифицируемым фактором риска диабета [15,16].
Основными факторами риска СД 2 типа являются как степень ожирения, так и продолжительность его существования. Неуклонная прибавка веса также является фактором риска, не зависимым от величины индекса массы тела (ИМТ).
В последнее время показано, что жировая ткань не является пассивным накопителем энергии. Значимость жировой ткани как эндокринного органа не вызывает сегодня сомнений. Кроме того, жировой ткани присущи аутокринные и паракринные свойства. Нарастание жировой массы сопровождается повышением секреции фактора некроза опухоли–? (ФНО–?), ингибитора активатора плазминогена–1 (ИАП–1), интерлейкина–6 (ИЛ–6), способствующих развитию инсулинорезистентности, активации воспалительных реакций в сосудистой стенке, внутриклеточной адгезии моноцитов и всего каскада оксидативного стресса [7,8,2,4,11].
Особо тесную связь с СД 2 типа имеет накопление висцеральной жировой ткани [5,6,15,16]. Избыточное накопление жира в области передней брюшной стенки и брюшной полости способствует развитию инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), оказывающих системное воздействие на организм [11,13]. ГИ связана с увеличением массы тела и усугубляет степень выраженности ожирения. Известно, что инсулин стимулирует липогенез и тормозит липолиз, что было продемонстрировано в исследованиях с использованием эугликемического инсулинового клэмпа. При ожирении из–за большого количества жировой ткани требуется и повышенное количество инсулина. Однако чувствительность инсулина к ферменту липопротеинлипазе (ЛПЛ) не меняется. В результате происходит увеличение массы жира, усиливается процесс липолиза и развивается ИР.
Особую роль в развитии ИР отводится висцеральной жировой ткани, адипоциты которой имеют высокую плотность и чувствительность b–адренорецепторов и низкую плотность и чувствительность инсулиновых рецепторов и ?–адренорецепторов. Эти особенности определяют повышенную чувствительность адипоцитов к липолитическому действию инсулина, в результате чего выделяется огромное количество свободных жирных кислот (СЖК), поступающих в печень через портальную систему. Показано, что СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая тем самым развитие инсулинорезистентности на уровне печени и развитие системной гиперинсулинемии. СЖК активизируют процессы глюконеогенеза и гликогенолиза в печени и становятся субстратом для образования атерогенных липопротеидов [2,3,7,8,11].
Прогрессированию ИР способствуют нейрогормональные нарушения и повышенная активность симпатической нервной системы. В то же время в условиях ИР нивелируется угнетающий эффект инсулина на гипоталамические центры, что ведет к активации гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой оси [6,8].
Если в начальных стадиях развития ожирения ИР, изменения липолиза и липогенеза, активация нейроэндокринной системы носят адаптационный характер, то по мере нарастания веса они становятся патологическими и приводят к усугублению метаболических нарушений и развитию сахарного диабета 2 типа [6,11].
Подтверждено, что снижение избыточной массы тела является эффективным подходом к снижению развития СД 2 типа. Исследования Diabetes Prevention Programm (DPP) и Diabetes Prevention Stady (DPS) показали: снижение массы тела на 7% от исходной уменьшает частоту развития сахарного диабета 2 типа на 58%. Поэтому можно ожидать, что мероприятия, направленные на снижение массы тела, могут оказать положительное влияние на углеводный и липидный обмен.
Для предотвращения манифестации СД 2 типа необходимы меры профилактики. Поскольку изменение образа жизни и питания не предотвращает наступление болезни, необходимо включение в комплекс профилактических мер медикаментозных средств.
Инсулинорезистентность является результатом взаимоотношений генетических факторов (нарушение рецепторных и пострецепторных механизмов передачи сигнала инсулина) и факторов внешней среды [1,8]. Известно, что генетическая предрасположенность к ИР может не реализоваться при отсутствии неблагоприятного воздействия внешних факторов. Среди внешних факторов значение имеют гиподинамия, нерациональное высококалорийное питание, стресс и др.
Проблема лечения ожирения и, следовательно, предупреждения СД 2 типа, особенно важна у лиц летных профессий, где отмечается целый ряд опасных производственных факторов, таких как психологическое напряжение, гиподинамия, гипоксия, нарушение суточного ритма и процесса питания, высокая техногенная нагрузка. Эти факторы служат основой в развитии ожирения и метаболических нарушений, ведущих к СД 2 типа, раннему атеросклерозу, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца. В то же время, применение таких лечебных факторов как изменение образа жизни, рациональное сбалансированное питание, уменьшение стрессовых ситуаций мало приемлемо для данной профессиональной группы. Следовательно, выбор лекарственных препаратов, способствующих улучшению обменных процессов в условиях летного труда, определяющих борьбу с ожирением и профилактику СД 2 типа, является актуальной задачей. Это и послужило основанием изучения столь важной социальной проблемы в условиях профессиональных особенностей у работников летного труда.
Цель исследования. Оценить эффективность медикаментозной коррекции нарушений углеводного и липидного обмена у лиц с высокими факторами риска развития сахарного диабета 2 типа.
Материалы и методы
Исследование было организовано как простое, контролируемое. Проведена сравнительная оценка в отношении изменения массы тела и показателей углеводного и жирового обмена у пациентов с избыточной массой тела или ожирением в профессиональной группе занятых летным трудом при применении ингибиторов a–глюкозидазы (акарбоза), ингибиторов желудочно–кишечных липаз (орлистат), стимулятора окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и a–кетокислот. Фармакологическую коррекцию избыточной массы тела и ожирения проводили в течение 12 недель. Показатели углеводного и липидного обмена изучали до начала лечения, через 12 и 24 недели. Медикаментозная терапия проводилась на фоне гипокалорийной диеты в сочетании с расширением физических нагрузок.
Пациенты выделены в 4 группы.
Группа I (контрольная), средний возраст 56±3,2 лет – пациенты, отказавшиеся от лекарственной терапии и получавшие умеренную гипокалорийную диету в сочетании с расширением физических нагрузок.
Группа II, 57,1±1,3 лет – получали ингибитор a–глюкозидазы: акарбоза в дозе до 300 мг/сут. в течение 12 недель.
Группа III, 52,2±1,9 года – терапия ингибитором желудочно–кишечных липаз: орлистат в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 12 недель.
Группа IV, 51,7 ±1,4 лет – комбинированная терапия препаратом a–липоевой кислоты в сочетании с озонотерапией: эспа–липон в дозе 300 мг в/в капельно №10 ежедневно в сочетании с в/в введением 200 мл 20% озонированного физиологического раствора №10, продолженная пероральным приемом препарата эспа–липон 600 мг в сутки в течение 10 недель.
Всем пациентам выполнено антропометрическое исследование: масса тела в кг, рост в см, ИМТ, окружность талии и бедер в см, соотношение ОТ/ОБ. Уровень компенсации углеводного обмена оценивали по содержанию гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уровню гликемии натощак. Для изучения жирового обмена исследовали уровень общего холестерина (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Через 12 недель и 24 недели проводили контрольное измерение тех же параметров.
В исследование включено 100 пилотов. Все пациенты мужского пола. Всем включенным в исследование проводили общее клиническое и лабораторное обследование, направленное на выявление сопутствующей патологии.
Краткая характеристика
фармакологических препаратов
Орлистат – специфический ингибитор желудочно–кишечных липаз. Терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщепленные жиры не всасываются, возникающее вследствие этого уменьшение поступлений калорий в организм приводит к уменьшению массы тела.
Акарбоза – конкурентно и обратимо ингибирует панкреатическую a–амилазу и кишечную мембраносвязанную a–глюкозидазу в просвете тонкой кишки. Уменьшает образование и всасывание глюкозы в кишечнике, уменьшает постпрандиальную гипергликемию, суточные колебания глюкозы в крови. Не увеличивает инкрецию инсулина и не вызывает гипогликемию.
a–липоевая кислота – стимулирует окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты и a–кетокислот, участвует в регулировании липидного и жирового обмена, влияет на обмен холестерина. Фармакологическое действие: гепатопротективное, дезинтоксикационное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, нормализующее углеводный и липидный обмен. В целом эспа–липон улучшает функцию печени, защищает ее от действия экзо– и эндогенных факторов.
Озонированный физиологический раствор. Одним из механизмов лечебного действия озона является оптимизация метаболизма биологических субстратов – углеводов, белков, липидов (биоэнергетический, биосинтетический эффекты), оптимизация про– и антиоксидатных систем.
Результаты исследования
В профессиональной группе лиц летного состава, работа которых сопряжена с повышенными психоэмоциональными нагрузками, ненормированным рабочим днем, низкой физической активностью, отмечается высокая распространенность заболеваний, имеющих в основе патогенеза метаболические расстройства: атеросклероз, сердечно–сосудистые заболевания, сахарный диабет (табл. 1). Изучение заболеваемости выявило наличие целого ряда опасных заболеваний. Патологические процессы в органах желудочно–кишечного тракта, мочеполовой системы, щитовидной железе могут иметь другие нозологические причины, однако патофизиологические закономерности их ассоциируются с нарушениями углеводного и липидного обмена, обусловленных ИР. Характер выявленной патологии подчеркивает категорию лиц с высоким суммарным риском развития СД 2 типа и сердечно–сосудистых заболеваний, у которых необходимость активного наблюдения и своевременного профилактического лечения особенно актуальна.
Избыточную массу тела имели 32,4% пациента. У 45,3% выявлено ожирение 1 степени, у 20,9% – ожирение 2 степени. Ожирение 3 степени установлено у 2 (0,9%) человек. Следует отметить, что ожирение 3 и более степени является признаком негодности к продолжению летной работы.
Уровень HbA1c >7% имело место быть в 1,3 % случаев. Повышение уровня глюкозы натощак выявлено у 2,3% пациентов и расценено как нарушение толерантности к углеводам. Содержание ХС>4,8 ммоль/л выявлено в 64,7% случаев, ТГ>1,7 ммоль/л в 9,5% случаев.
Обсуждение
Через 24 недели от начала исследования среднее снижение веса отмечено у пациентов контрольной группы на 1,9 кг, пациентов принимающих «акарбоза + диета» на 2 кг, пациентов получающих «эспа–липон + озон + диета» на 2,09 кг. Среднее снижение веса на 8 кг и достоверное изменение ИМТ достигнуто только у пациентов III группы при лечении «орлистат + диета» (табл. 2). Кроме того, больше больных из группы орлистата, по сравнению с контрольной группой, худели на >5%. Динамика снижения веса в процессе лечения и наблюдения в группах различна. Так у пациентов I и IV группы отмечено понижение веса на 3 кг после окончания терапии, а к окончанию исследования вес повысился в среднем на 1 кг (рис. 1).
Значения окружностей талии и бедер в начале исследования указывали на высокий риск развития метаболических осложнений ожирения. К окончанию исследования все применяемые методы продемонстрировали уменьшение риска метаболических осложнений, однако достоверное снижение соотношения ОТ/ОБ получено у пациентов получавших «орлистат + диета». Полученный результат ОТ/ОБ 0,90±0,72 в III группе достоверно указал на эффективность лечения висцерального ожирения только препаратом орлистат.
Лечение орлистатом и акарбозой сочеталось с достоверно более выраженным улучшением углеводного обмена. Среднее снижение уровня гликемии натощак в группе II и III было достоверно больше, чем в контрольной группе (–1,0; –0,7; в контрольной группе –0,2, в ммоль/л, p<0,05).
У всех пациентов к началу лечения имелись нарушения липидного спектра. Степень дислипидемии свидетельствовала о высоком и умеренном риске ангиопатии. Лечение приводило к значительному снижению уровня липидов в крови, особенно у пациентов с дислипидемией. Зарегистрировано достоверное снижение общего ХС во всех группах, причем наиболее значимо в группе принимающих орлистат. Снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП составило 14%, уровень ХС ЛПВП повысился на 10%. Эти результаты сопоставимы с данными, полученными в предыдущих контролируемых исследованиях. Целевые уровни показателей липидного обмена ТГ<1,7ммоль/л, ХС ЛПНП1,2 ммоль/л к окончанию исследования достоверно достигнуты у пациентов принимающих акарбозу и орлистат.
Выводы
1. Изучено, что у лиц, занятых летным трудом, психоэмоциональные перегрузки, ненормированный рабочий день, низкая физическая активность лежат в основе патогенеза целого ряда метаболических нарушений, таких как атеросклероз, сердечно–сосудистые заболевания, сахарный диабет.
2. Установлено, что у лиц, занятых летным трудом, ожирение и связанные с ним метаболические нарушения встречаются в 66,2% случаев.
3. Наиболее значимое снижение массы тела, изменение ИМТ, нормализация показателей жирового обмена получено в III группе, где лица, принимавшие участие в исследовании, получали сбалансированную умеренную гипокалорийную диету в сочетании с физическими нагрузками и орлистатом.
4. Все применимые в исследовании методы медикаментозной коррекции избыточного веса и/или ожирения приводят к снижению липидов в крови.






Литература
1. Аметов А.С. Перспективы развития диабетологии //Тер. архив. ? 2005. ?№10. ?С.5–9.
2. Балаболкин М.И. Диабетология. // М.: Медицина. ? 2000. ? 671 с.
3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета типа 2. // Тер. архив ?2003. ?№1. С. 72–77.
4. Васюткова Л.А. Сахарный диабет / Учебное пособие для слушателей факультетов последиплом. мед. вузов/ Л.А. Васюткова. ?Тверь, 2000. ?152с.
5. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Значение распределения жира при ожирении. // Проблемы эндокринологии. 1996. ?Т.42, №6. ? С.30–34.
6. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н.. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. ?М.: Медпрактика – М. – 2002 – 128 с.
7. Дедов И.И. Проблема ожирения: от синдрома к заболеванию. // Ожирение и метаболизм. ?2006. ? №1(6). ?С.2–4.
8. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И.// Ожирение и метаболизм. – 2004. – Т.3, №6. – С.84– 89.
9. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х. //Кардиология. 1998; 6: 71–81.
10. Профилактика сахарного диабета: Доклад ВОЗ. Пер. с англ., ?М.: Медицина, 1995. ?136с. ? (Серия технических докладов ВОЗ; 844).
11. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению // Consilium–medicum. – 2002. ?Т.4. ? №10. ? С.523–527.
12. Шестакова М.В., Брескина О.Ю.Акарбоза в профилактике сахарного диабета типа 2. // Сахарный диабет. ? 2003. ? №2. ?С.12–14.
13. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома. //Русский медицинский журнал. Том 10, №27(171), 2002. С.1255–1257.
14. Corditz GA, Willett WS, Stampfer MJ, et al. Weight as a risk factor for clinical diabetes in women. Arnj Epidemiol 1990; 132:501–13.
15. Mokdad A, Ford ES., Bowman BA, et al. Diabetes trends in the US; 1990–1998. Diabetes Care 2000; 23: 1278–83.
16. Wei M, Gaskill SP, Haffner SM, Stern MP. Waist circumferense as the best predictor of non–insulin–dependent diabetes mellitus (NIDDM) compared to body mass index, waist/hip ratio and other antropometric measurements in Mexican Americans. A 7–year prospective study. Obes Res 1997:5:16–23/
17. UK Prospectiv Diabetes Study 16. Overview of 6 years thepary of type II diabetes: a progressive disease UK Prospectiv Diabetes Study Group. Diabetes. 1995; 44: 1249–1258.
18. UKPDS Intensive blood control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatmen and risc of complication in patients with type 2 diabetes UKPDS33)// Lancet. ? 1998. ? Vol. 352. ? Р. 837–853.
19. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes and other categories of glucose intolerans. Diabetes. 1979;28:1039–1057.
20. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comprasion of WHO and American Diabetes Association diagnostic Lancet.1999;354:617–621.